邻苯二甲酸二乙基己酯与双酚A联合染毒对小鼠学习记忆障碍及淀粉样前体蛋白酶解通路的影响

研究邻苯二甲酸二乙基己酯(diethylhexyl phthalate, DEHP)与双酚A(bisphenol A, BPA)联合染毒对小鼠学习记忆障碍及淀粉样前体蛋白(APP)酶解通路的影响。选用昆明种小鼠80只，随机分为空白对照(CT)组、BPA染毒组(1 mg·L^(-1))、不同浓度的DEHP染毒组(100、250和500 mg·kg(-1))、不同浓度的DEHP染毒组(100、250和500 mg·kg^(-1))与联合染毒组。经口灌胃染毒，以0.01 mL·g(-1))与联合染毒组。经口灌胃染毒，以0.01 mL·g^(-1)的剂量灌胃，7次/周，持续6周。使用Morris水迷宫、避暗、跳台的行为学实验方法检测2种污染物单独及联合染毒对小鼠学习记忆的影响；检测小鼠大脑组织中丙二醛(MDA)的含量和单胺氧化酶(MAO)、过氧化氢酶(CAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性；采用酶联免疫分析(ELISA)法检测脑组织中的β、γ-分泌酶活性和Aβ_(1-42)的含量；Western Blot法检测APP、PS1、BACE1和Tau的蛋白表达水平；免疫组化法观察小鼠脑组织海马区HE染色情况。行为学测试结果表明，与CT组比较，单独染毒处理组小鼠学习记忆能力出现障碍，空间探索能力较弱；联合染毒组与单独染毒组相比，小鼠于目标象限停留时间短，穿台次数少，差异具有统计学意义(P<0.05);生化学指标结果显示，随着毒物浓度增加，脑组织中MAD含量、MAO和AChE活性逐渐增加，CAT活性逐渐降低，联合染毒组的变化更为明显，染毒处理组β、γ-分泌酶活性和Aβ_(1-42)含量增加，联合染毒组比单独染毒组酶活性增加更明显；各组差异均具有统计学意义(P<0.05)。DEHP与BPA单独染毒，对小鼠脑组织均显示有神经毒性作用，会造成小鼠学习记忆功能障碍；随着联合染毒组DEHP浓度的增加，联合染毒组与对应剂量的单独染毒组相比，小鼠行为学测试结果与生化指标变化更加明显，采用效应相加模型对其联合毒性作用进行评价，表现为协同作用；染毒组小鼠脑组织神经递质明显减少，具体机制可能与氧化应激及APP酶解通路的作用有关。

Effects of Combined Exposure of Diethylhexyl Phthalate and Bisphenol A on Learning and Memory Impairment and Amyloid Precursor Protein Processing Pathway in Mice