生态毒理学研究中分子构效相关的应用

分子定量构效相关(QSAR)理论方法是当前生态毒理学研究领域发展的重要方向和前沿,QSAR法运用多种数学模式和化合物特征表示参数,系统地探究化合物的生态毒理学机制,进行分子水平的综合研究。笔者系统阐述并应用目前生态毒理学研究中采用的分子构效新方法,对取代芳烃类等典型有机物的生态毒理学效应进行了举证性预测研究。      

醇酚类化合物毒性的QSAR研究

化合物毒性与描述符通常呈现为非线性关系,量子化学计算的化合物分子描述符中包含诸多无关特征与冗余特征.最大相关最小冗余(m RMR)是应用较广泛的特征选择方法,但当前的m RMR对连续型因变量不适用,且存在相关性测度与冗余性测度不可比的缺陷.定量构效关系(QSAR)研究中因变量(毒性)与自变量(描述符)多为连续型变量,本文以非线性的距离相关系数(d Cor)取代线性的Pearson相关系数(R),在非线性条件下实现了相关性测度与冗余性测度可比,由此提出了新的特征选择方法 m RMR-d Cor.3个醇酚类化合物毒性QSAR数据集的分析表明,基于m RMR-d Cor选择特征的支持向量回归(SVR)模型独立预测Q2分别为0.954、0.941、0.981,明显优于参比模型与文献报道,m RMR-d Cor选择的多数保留分子描述符得到文献报道支持.m RMR-d Cor在化合物QSAR、定量构质关系等研究中有广泛应用前景.     

定量构效关系(QSAR)在环境化学中的进展与方法

定量构效关系(QSAR)是化学品安全评价中有用的工具之一。本文叙述它的应用背景、基本原理、学科历史进展、概念模型、数学模型和算法,着重介绍作者开发的实用量子化学计算程序包,用以产生分子结构参数,所建立的化学物质毒性数据库可用来获取大量生物活性数据,还可用模式识别程序包构筑构效定量关系。本文对其研究前景也作了叙述。     

3,4-二氯苯胺与取代芳烃联合毒性的定量构效关系研究

采用细菌生长抑制实验测定了取代芳烃及其混合物对长江水中混合细菌的急性毒性,得到17种单一化合物的半数抑制浓度(IC50)及22组混合物的半数抑制浓度(IC50mix).采用毒性单位法和混合毒性指数法对联合毒性效应进行了定性评价,3,4-二氯苯胺与胺类化合物的联合效应以简单相加或部分相加作用为主,而3,4-二氯苯胺与酚类化合物的联合效应则多表现为协同作用.以化合物的辛醇/水分配系数(lgP)和分子最低空轨道能(ELUMO)为结构描述符,分别建立了单一毒性和联合毒性的定量构效关系(QSAR)模型.所得模型对极性麻醉型化合物和反应性化合物的毒性都具有较强的预测能力,不仅能预测3,4-二氯苯胺与取代芳烃不同配比的二元混合物的联合毒性,也能预测三元和四元混合物的联合毒性.     

取代芳烃对呆鲦鱼急性毒性的QSAR研究

应用密度泛函方法(DFT)在B3LYP/6-311G**水平上全优化计算25个取代芳烃的量子化学参数,结合疏水性参数与化合物对呆鲦鱼的急性毒性进行定量构效关系研究(QSAR)。经逐步回归筛选变量后,所建多元线性回归方程的相关系数R及去一法交互检验复相关系数R2cv分别为0.967和0.907。用预测集样本进行了外部预测,所得外部预测样本复相关系数R2ext和外部预测集交互检验Q2ext分别为0.881和0.836。模型结果显示:分子疏水性参数logP较大时具有较大的脂溶性,化合物的毒性较大;取代基的吸电子能力越强,苯环的正电性越大,化合物的毒性越大。     

取代芳烃对呆鲦鱼急性毒性的QSAR石开究

应用密度泛函方法（DPT）在B3LYP／6-311G＊＊水平上全优化计算25个取代芳烃的量子化学参数,结合疏水性参数与化合物对呆鲦鱼的急性毒性进行定量构效关系研究（QSAR）。经逐步回归筛选变量后,所建多元线性回归方程的相关系数R及去-法交互检验复相关系数R^2cv分别为0．967和0．907。用预测集样本进行了外部预测,所得外部预测样本复相关系数R^2ext和外部预测集交互检验Q^2ext分别为0．881和0．836。模型结果显示：分子疏水性参数logP较大时具有较大的脂溶性,化合物的毒性较大;取代基的吸电子能力越强,苯环的正电性越大,化合物的毒性越大。     

硝基苯化合物对枯草芽孢杆菌的毒性及构效分析

以枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)为实验生物,测定了12种硝基苯化合物对其种群生长抑制的12 h IGC₅₀(50% inhibitory growth concentration)值.应用lgP,1xv,I,1Ka,σ-和E_LUMO 6种物理化学描述符进行构效关系分析,建立QSAR模式,并且预测了6个相似化合物的毒性.      

多氯酚定量构效关系人工神经网络信息流分析

针对目前有机污染物定量构效关系(QSAR)人工神经网络(ANN)模型构建中存在的问题,在多氯酚QSAR-ANN模型数据研究基础上,提出了人工神经网络信息流分析方法.通过比较多氯酚定量构效关系人工神经网络模型中的连接权值与阈值,绘制人工神经网络模型信息流流向分布图,可直观地显示网络内部信息的传播途径,找出影响输出层信息的隐含层的主要节点,进而由隐含层主要节点确定输入层主要节点,达到对人工神经网络模型输入节点的筛选.     

硝基苯、苯酚衍生物对发光菌毒性定量构效关系研究

采用发光细菌法测定14种硝基苯、苯酚衍生物对发光菌的毒性,得到各化合物的半数有效浓度（15minEC50值）。选用辛醇/水分配系数（logP）、分子最低空轨道能（ELUMO）和平均超离域性（S^N_av）作为参数,与logl/EC₅₀值进行定量构效关系（QSAR）研究。结果表明,硝基苯衍生物对发光菌的毒性与分子的电性参数（ELUMO或S^{N_av）相关;而苯酚衍生物的毒性可分别由疏水性参数（logP）和电性参数（ELUMO或SN_av）来描述。采用以Snav为参数的QSAR模式预测了14种试验化合物对发光菌的毒性}     

混合污染物联合毒性研究进展

环境污染物几乎都以混合物的形式存在。文章以污染物联合毒性研究的发展为主线,介绍了联合毒性定性研究方法(毒性单位TU法、加和指数AI法、混合毒性指数MTI法及相似参数λ法)和定量研究方法(以TU和λ为参数的方法和混合化合物的定量结构-活性相关QSAR法),简要概述了各方法的优缺点。发现目前已有的研究方法大都还停留在定性并逐步向定量发展的阶段,指出了其中借鉴单一化合物QSAR模型而发展起来的混合化合物定量结构———活性相关(M-QSAR)模型尚处在开始成型的"初级"阶段,但它是21世纪可持续发展的新生力量,它的发展必将推动我国环境污染化学的进一步发展,为污染物的生态风险评价提供更为可靠的科学方法和理论依据。     

三维定量构效关系研究进展

三维定量构效关系 ( 3D -QSAR)研究是QSAR发展的前沿。笔者在对 3D -QSAR作简要介绍的基础上 ,通过归纳分析其与传统QSAR的区别 ,论述了 3D -QSAR在方法学和应用方面的最新进展 ,并展望了其在环境科学研究中的应用前景和发展方向。      

神经网络和多元线性回归筛选QSAR模型结构参数

在人工神经网络信息流分析的基础上,通过比较人工神经网络模型中的连接权值和阈值建立了筛选定量构效关系中分子结构参数的新方法.结果表明,采用人工神经网络筛选得到的结构参数构建定量构效关系模型,其模型质量和预测能力均优于多元线性回归方法筛选得到的结构参数所构建的定量构效关系模型.     

取代苯类化合物对斑马鱼急性毒性的QSAR研究

该文基于定量-构效关系(QSAR)原理,研究了26种取代苯类化合物与斑马鱼的48 h急性毒性(-lgLC50)之间的内在定量关系。利用AM1量子化学计算方法,首先计算了8种典型量子化学参数与斑马鱼48 h-lgLC50的相关性;然后通过逐步多元线性回归(MLR)方法建立了取代苯类化合物对斑马鱼48 h-lgLC50的QSAR模型,并对所建模型分别进行了内部验证和外部验证,所得复相关系数R2=0.942;最后利用QSAR模型,分析了取代苯类化合物量子化学参数对斑马鱼48 h-lgLC50的影响。结果表明:正辛醇—水分配系数(LogP)与-lgLC50的相关性最大,负电性[-(L+H)/2]与-lgLC50负相关。所得QSAR模型具有较高的稳定性及预测能力,可以用来预测取代苯类化合物对斑马鱼的急性毒性。     

定量构效关系在环境化学中的应用

本文介绍近十年来国外文献中定量构效关系(QSAR)在环境化学中应用典型实例及作者的五个方面工作,旨在说明QSAR方法确是化学品安全评价的有用工具之一。文中探讨该方法应用的局限性及将来可能的进展。     

烷基酚类的生殖干扰毒性与结构相关研究

选用4种烷基酚类化合物,对枝角类生物大型蚤进行24 h急性毒性试验和21 d生殖毒性试验,选取急性试验指标(半数致死浓度)和生殖毒性指标(母蚤存活数、幼蚤生殖量、孵化成活率、幼蚤的雌、雄性个体数等)进行定量构效相关(QSAR)研究.结果表明,所测4种烷基酚化合物均可对大型蚤的生殖特性产生活性影响.其中,4-辛基酚和对壬基酚不但能抑制大型蚤的生殖量,还可改变大型蚤孤雌生殖的幼蚤性别比率.实验化合物的一、二阶分子连接性指数与受试生物体的生殖活性有较好的相关性,且以分子亲核反应为主.      

氯代脂肪烃构效关系的遗传神经网络模式

通过检索美国国立职业与卫生研究所化学物质毒性效应登录（RTECS）1998年版光盘系统,搜集了65种氯代脂肪烃化合物对大鼠急性毒性口服LD₅₀数据,并利用遗传神经网络建立了氯代脂肪烃分子结构与对大鼠急性毒性关系的BP神经网络模式对预报集8种氯代脂肪烃测试结果表明,所建立的网络具有较好的实用性遗传神经网络是由遗传算法和神经网络耦合而成讨论了遗传神经网络的构造以及怎样利用遗传神经网络建立构效关系（QSAR）模式     

取代苯胺和苯酚类化合物对大型■(Daphnia magna Straus)的定量结构-活性关系研究

研究了３６个取代苯胺和苯酚类化合物对大型的急性毒性，应用正辛醇／水分配系数、线性溶解能关系参数和分子连接性指数得出了该类化合物的定量构效关系方程，这些方程可以用来进行该类化合物危害性初评．ＬＳＥＲ法得到的ＱＳＡＲ方程拟合效果较好，增大分子体积及偶极性极化性，均可增大毒性．化合物与蛋白质等生物大分子的氢键键合作用是导致该类化合物毒性高于其基本毒性的原因．     

苯酚、2,4-二氯酚与苯胺类化合物联合毒性效益

采用藻类生长抑制实验测定了苯酚、2,4-二氯酚与6种苯胺衍生物对斜生栅列藻的单一毒性和二元混合物的联合毒性,得到化合物单独存在时的半抑制浓度EC50和共存时的半抑制浓度EC50mix。采用毒性单位法、相加指数法、混合毒性指数法和相似性参数法进行联合毒性评价,结果表明：苯酚＋2,4-二氯胺、苯酚＋二苯胺及苯酚＋苯胺等毒性混合时主要表现为协同作用;而其它二元混合物采用不同方法评价联合毒性结果有差异。当苯酚与苯胺按照不同毒性配比混合时（1︰4,4︰1,1︰1,2︰1）,表现为协同作用。以辛醇/水分配系数法为结构描述符,分别建立了单一毒性和联合毒性的定量构效关系（QSAR）模型。结果表明,苯酚、2,4-二氯酚与苯胺类化合物对斜生栅列藻的毒性主要与化合物在生物体内的分配作用有关。     

基于QSAR模型预测有机污染物在XAD与空气中的分配系数

基于定量构效关系(QSAR),运用线性(逐步多元回归MLR)和非线性(支持向量机SVM)两种计算方法开发了两种可靠且高效预测聚苯乙烯二乙烯基苯树脂(XAD)和空气之间分配系数(K_XAD-A)的模型.构建模型的数据包含醇类(Alcohols),苯类(Benzenes),多氯联苯(PCBs)和多环芳香烃(PAHs)等,共计70种有机污染物.两个模型的决定系数R²_adj和外部验证系数Q²_ext均在0.930以上,同时所有物质均在定义的应用域内,结果表明两种QSAR模型有较高的拟合度、稳健性和较为优秀的预测能力,且非线性(SVM)模型比线性(MLR)模型的拟合效果更好.     

取代苯胺和苯酚类化合物对大型(Daphnia magna Straus)的定量结构-活性关系研究

研究了３６个取代苯胺和苯酚类化合物对大型溲的急性毒性，应用正辛醇／水分配系数，线性溶解能关系参数和分子连接性指数得出了该类化合物的定量构效关系方程，这些方程可以用来进行该化合物危害性初评。ＬＳＥＲ法得到的ＱＳＡＲ方程拟合效果较好，增大分子体积及偶极性－极化性，均可增大毒性，化合物与蛋白质等生物大分子的氢键键合作用是导致该类化合物毒性高于其基本毒性的原因。