系统毒理学及其应用

系统毒理学是近5年来发展起来的一门新兴学科,代表着后基因组时代毒理学发展的新方向.所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数,借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合,从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科.系统毒理学有望在阐明毒物对机体损伤分子机制、分子生物标志物和危险度评价等方面取得突破.在总结国内外相关研究的基础上,综述了系统毒理学的诞生背景、研究策略、研究技术及其主要应用.尽管还有不足之处,但可以肯定系统毒理学的发展和应用将会对人类的环境与健康研究产生极大的推动作用.     

基于斑马鱼毒理基因组学的化学品测试技术研究进展

大量缺乏毒性信息的化学品最终进入环境水体,对人类及生态生物产生潜在的危害与风险。提高化学品生物毒性测试与评估技术的通量和效率,是实现毒害化学物质环境与生态健康风险防控的关键。作为一种可以实现高通量测试的脊椎动物模型,斑马鱼胚胎测试在化学品的毒性评估中应用广泛。随着组学技术的发展,毒理基因组学可有效提取毒害化学品致毒过程中干扰生物学通路的信息。这些机制信息可用于对单物质或复合污染物生物毒性的筛选和预测。本文综述了不同斑马鱼胚胎测试技术在化学品毒性筛选评估管理与水环境复合污染毒性监测中的发展和应用,详细介绍了一种新型斑马鱼胚胎简化转录组学技术的方法流程和优势,并探讨了综合斑马鱼胚胎毒性测试、行为分析和组学等不同测试技术在化学品毒性测试、环境监测与评价中的应用前景。     

基于代谢组学技术分析磷酸三苯酯诱导斑马鱼胚胎发育毒性的分子机制

磷酸三苯酯(TPhP)是广泛存在于环境介质和生物体内的一种典型有机磷阻燃剂。为探求TPhP诱发水生动物发育毒性的分子机制,本研究以斑马鱼为模式动物,将发育至2.5 hpf (hours post fertilization)的斑马鱼胚胎暴露于0.0025、0.1、1、10、100和1 000μg·L~(-1)TPhP溶液至7 dpf (days post fertilization),考察斑马鱼胚胎生长发育指标和线粒体功能的变化,通过代谢组学分析揭示相关分子机制。结果表明,环境相关浓度(0.0025、0.1和1μg·L~(-1)) TPhP对斑马鱼胚胎发育无显著影响,但是轻微干扰了斑马鱼的代谢过程。100和1 000μg·L~(-1)TPhP暴露引起斑马鱼心跳速率、孵化率和线粒体膜电位明显下调,畸形率分别增加6.8倍和12.5倍,死亡率分别增加7.2倍和16.5倍。代谢组学分析发现,10、100和1 000μg·L~(-1)TPhP显著抑制斑马鱼氨基酸代谢,降低缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸水平,抑制氨酰-tRNA生物合成过程;同时引起葡萄糖糖酵解过程和三羧酸循环发生障碍。氨基酸和糖代谢异常可能是TPhP引起斑马鱼发育畸形的主要原因,线粒体功能紊乱可能是TPhP诱发三羧酸循环障碍的原因。上述研究结果为TPhP发育毒性机制分析提供了新思路。     

基于质谱的高覆盖代谢组学数据采集策略研究进展及在环境毒理学的应用

代谢组学是分析细胞或生物体中小分子化合物的一门组学科学.代谢组学的目标是尽可能分析特定生物样品中的所有代谢物,实现高覆盖分析.基于质谱的技术促进了组学规模的代谢物检测,成为代谢组学的重要分析平台.质谱数据采集策略的选择对获得全面且高质量的代谢谱图信息至关重要,影响数据采集率进而影响代谢组学的覆盖率.本文全面综述了当前基于质谱的高覆盖代谢组学数据采集策略的研究进展,总结方法的优势和局限,并概述当前代谢组学方法在环境毒理学领域的新应用,最后讨论当前局限并对未来发展做出展望.     

代谢组学技术在环境毒理学研究中的应用

代谢组学作为系统生物学的一部分,通过考察机体受刺激后体液或组织中内源性代谢物的动态变化规律,并结合生物信息统计方法,可系统全面地揭示内因和外因作用于机体的毒性效应和机制。代谢组学技术具有快速、灵敏度高、选择性强的特点,逐渐在低剂量环境污染物长期暴露的毒性效应评估方面发挥出优势。本文综述了代谢组学技术的主要研究手段,在毒理学研究中的发展历程和优点,以及在环境毒理学研究中的应用及前景展望。重点讨论了代谢组学技术在重金属和持久性有机污染物(POPs)毒性评估以及环境胁迫耐受性评价中的应用。     

全氟辛烷磺酸对斑马鱼肝脏影响机制的代谢组学研究

为探究全氟辛烷磺酸(PFOS)对水生动物肝脏的慢性毒性毒害机制,寻找其肝脏慢性毒性相关的潜在标志物,运用气相色谱-质谱联用仪代谢组学方法研究暴露于PFOS中斑马鱼肝脏内源性代谢物的变化,寻找显著性差异代谢物及相关通路。实验分为4组:对照组及PFOS浓度分别为10、100、250μg·L~(-1)的实验组,每组20尾斑马鱼,实验时长40 d。结果显示,与对照组相比,PFOS浓度为10μg·L~(-1)的斑马鱼肝脏中筛选出4种发生显著性变化的代谢物,分别为牛磺酸、磷酸乙酰胺、β-D-葡萄糖、油酸,涉及4条代谢通路,即牛磺酸和亚牛磺酸代谢、鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、糖酵解或葡萄糖生成。100μg·L~(-1)浓度组的斑马鱼肝脏中筛选出5种,包括牛磺酸、β-D-葡萄糖、棕榈酸、油酸、胆固醇,涉及5条代谢通路,即原代胆汁酸生物合成、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、类固醇生物合成、类固醇激素生物合成、糖酵解或葡萄糖生成。250μg·L~(-1)浓度组的斑马鱼肝脏中筛选出5种,即牛磺酸、β-D-葡萄糖、乳酸、甘油-3-磷酸、磷酸乙酰胺,涉及5条代谢通路:牛磺酸和亚牛磺酸代谢、甘油磷脂代谢、甘油脂代谢、鞘脂代谢、糖酵解或葡萄糖生成。根据筛选出的差异代谢物生理功能和其涉及代谢通路分析,推测PFOS主要通过影响牛磺酸和亚牛磺酸代谢、糖酵解或葡萄糖生成及一些脂类代谢从而对斑马鱼肝脏产生毒性效应,其中牛磺酸、葡萄糖与油酸这3种代谢物可作为斑马鱼受PFOS胁迫肝脏代谢异常的潜在标记物。     

美国工作组讨论化学品跨境风险评估方法

正2014年7月31日来源:Chemical Watch网站来自19个国家的消费品规制部门2014年7月在华盛顿参加了一次消费者安全和健康网络研讨会,分享化学品风险评估方法,并讨论为跨境共享产品信息建立一个美洲快速警报系统。美国玩具行业协会介绍其跨境风险评估方法。引自《化学品安全信息周报》2014年第32期总第296期(中国检验检疫科学研究院化学品安全研究所编译)     

液质联用代谢组学研究多氯联苯和二噁英对大鼠毒性作用

采用基于液质联用(LC-MS)的代谢组学方法研究多氯联苯(PCBs)和2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英(TCDD)及联合染毒对大鼠生化代谢的影响.对雄性Sprague-Dawley大鼠连续3 d分别灌胃TCDD(10μg.kg-1)、PCBs(Aroclor 1254,10 mg.kg-1)及其混合溶液(10μg.kg-1 TCDD和10 mg.kg-1 Aroclor1254),采用液质联用法在尿液和血浆样本中分别检测出749个和343个色谱峰.PCBs、TCDD及其联合染毒后引起大鼠生化代谢的显著变化.多变量分析结果表明,毒性的大小是:联合染毒>TCDD>PCBs.采用标准物对照、准确质量数、多级质谱碎片离子图和数据库检索的方法,分别在尿液和血浆样本中鉴定出8个和20个生物标记物,表明PCBs和TCDD能导致免疫系统、肝脏和神经系统障碍、干扰脂代谢.     

纳米TiO2对幼年小鼠血浆代谢谱影响的代谢组学研究

观察不同染毒剂量的纳米TiO2对ICR幼年小鼠血浆代谢谱变化的影响,寻找潜在的毒性效应的生物标志物.将幼年小鼠随机分为对照组以及10、30、100和300 mg·kg-1不同纳米TiO2染毒组进行28 d短期毒性试验,利用代谢组学技术初步筛选出TiO2毒性作用潜在的生物标志物,运用KEGG数据库对生物标志物进行拓扑分析...     

代谢组学方法在生态毒理学中的应用进展

代谢组学方法越来越多地用于研究有机体与生态环境的相互作用。近年来,该方法已被应用于化学物风险评价和野生动物的疾病诊断,成为环境科学,特别是生态毒理学中充满活力的研究方向之一。本文介绍了应用于代谢组学研究的核磁共振波谱和质谱2种检测技术,着重讨论了生态毒理学研究中代谢组学方法在生物标志物的发掘和毒性评价,以及有机体对环境影响因子的代谢响应、野生水生动物疾病的诊断和监测等方面的应用。这些代谢组学在生态毒理学领域的应用将促进对有机体与环境相互作用的认识。     

进出口工业化学品风险管理与风险评估进展

我国是世界化学品生产和贸易的大国。大量化学品的生产和进出口贸易给我国化学品风险管理和风险评估带来了巨大挑战。在借鉴发达国家和经济组织对化学品风险管理经验和评估技术的基础上,我国在近年来也逐步开展了化学品的管理和控制,以应对当前日益突出的化学品环境安全和健康安全事故。本文从我国化学品管理与国外化学品风险管理之间的对比出发,在梳理化学品管理政策发展的过程中,重点就我国环境保护部门对有毒和进口化学品、新化学物质和废弃危险化学品以及质检部门对进出口工业化学品的管理和控制措施,以及化学品的评估技术进行了综述。通过与发达国家就化学品风险管理与评估技术的对比,指出我国目前化学品管理和评估的不足与欠缺,并提出一些可行的应对措施与办法,为完善我国化学品风险管理和评估提供一定的参考。     

水生态模拟系统及其在化学品生态风险评估中的应用

水生态模拟系统是用于高层次化学品生态风险评估的测试模型,目前在国外已经广泛用于工业化学品、农药、兽药、重金属等单一化学物质和复杂混合物的生态风险评估研究,而我国的相关研究比较匮乏。随着我国化学品风险评估体系的完善,水生态模拟系统测试必将作为作为单一生物毒性测试的有效补充。在此背景下,简述了水生态模拟系统的分类、研究方法和结果外推方法;从单一化学物质暴露作用下的生态危害评估、多种化学物质联合暴露作用下的生态危害评估以及目标化学物质的归趋分析三个方面阐述了水生态模拟系统在国内外化学品风险评估科学研究中的应用,对比了水生态模拟系统和单一物种毒性测试结果和基于两种测试数据的生态危害评估结果。与此同时,分析了水生态模拟系统在国内外化学品环境管理中的应用情况。在此基础上,对我国发展水生态模拟系统所存在的问题及解决方案提出了建议。     

危险化学品泄漏入海区域风险评估方法研究

我国的危险化学品区域风险评估研究工作起步较晚,针对危险化学品泄漏入海的方法研究较少。现有区域风险评估方法中评估对象多为单一风险因素,存在着未全面考虑研究区域内其他风险源和敏感资源等综合影响的不足。在结合国内外研究进展现状的基础上,强化与相关技术方法的衔接,建立了综合考虑危险化学品危险性和区域风险承受力等因素的危险化学品泄漏入海区域风险评估方法工作,并选择天津市XX企业开展方法案例应用。本研究能够为科学合理划分危险化学品泄漏区域海洋环境风险等级提供技术支撑,为开展危险化学品泄漏入海风险防范和修复评估等工作提供决策依据。     

eChemPortal及其在我国重点环境管理危险化学品环境风险评估中的应用

危害性识别是化学品环境风险评估工作的重要基础,危害性数据的质量直接影响化学品环境风险评估工作的结果与结论。通过介绍经济合作与发展组织(OECD)eChemPortal近几年来的主要变化,以上海地区涉及的30种重点环境管理危险化学品为例,比较分析我国《危险化学品分类信息表》及eChemPortal引用的按照《欧盟物质和混合物的分类、标签和包装法规》的公开分类和标签目录(ECHA CL inventory)、日本政府全球化学品统一分类和标签分类结果(GHS-J)的差异。结果表明:eChemPortal作为OECD建立的全球化学物质信息门户,加入的数据库多数经过政府机构或同行评审,准确性和可靠性相对较高,目前已有32个数据库加入到该平台,其中32个数据库支持化学物质检索,4个数据库支持化学性质检索,2个数据库支持GHS检索,并且数据库的数量和功能还在持续增加;相对于国家安全监管总局的《危险化学品分类信息表》和ECHA CL inventory,GHS-J的危害性分类结果较为完善,而且多数分类结果提供了具体的分类数据基础信息,这对于分类结果的评估十分有用。上述研究表明我国政府监管部门有必要结合eChemPortal等权威的数据信息平台发布我国重点环境管理危险化学品环境风险评估推荐数据库,从而规范重点环境管理危险化学品环境风险评估过程并推动对化学品的有效环境监管。     

酞酸酯暴露及风险评价研究进展

酞酸酯的暴露及健康风险研究日趋深入。在综述了酞酸酯的物化性质、接触机会两方面特性,以及体内代谢、健康危害两方面的最新研究进展基础上,比较了其国内外相关标准现状,总结了酞酸酯暴露评估现状及健康风险研究现状,提出并分析了存在的问题,并对其今后的研究进行了展望。     

环境内分泌干扰物对鱼类性别决定的影响研究进展

水体中的环境内分泌干扰物能够影响鱼类性别决定过程,对鱼类产生明显的雌、雄性化效应.为深入研究环境内分泌干扰物对鱼类性别决定的影响及其机制,论文介绍了鱼类性别决定基因SRY和DMY基因在鱼类性别决定中的作用,以及Sox、DMRT、CYP和Vasa、Dax1、Foxl2等鱼类性别决定相关基因对鱼类性别决定的调控作用,综述了各类环境内分泌干扰物引起的鱼类雌、雄性化效应的最新研究进展,在此基础上探讨了环境内分泌干扰物影响鱼类性别决定的作用机制,并展望了该领域今后的重点研究方向.     

溴系阻燃剂毒理效应的计算模拟预测与环境风险评估进展

溴系阻燃剂(brominated flame retardants,BFRs)作为生产和使用量巨大的有机阻燃剂,在环境介质和生物体内被广泛检出。BFRs及其代谢产物会对生物体造成神经毒性、遗传毒性、发育毒性及内分泌干扰效应等,环境和健康风险得到日益广泛的关注。国内外学者通过最小二乘法(LS)和类似马尔可夫链蒙特卡罗算法(AMCMC)等统计分析方法建立了BFRs在环境中转化和归趋的预测模型,采用分子对接、分子动力学模拟和定量结构-活性关系(QSAR)模型等方法分析了BFRs及其代谢产物毒性作用的微观机制。综合近年来国内外的相关研究,发现BFRs的结构(取代基的类型和数量)会影响其环境行为和毒理效应,在总结研究成果的基础上,对BFRs的生态和健康风险进行评估,为其未来的研究和发展方向提供参考。     

基于3D体外培养模型的化学物质肝毒性预测研究进展

精准预测化学物质肝毒性对保护人类生命健康安全具有重要意义。为了避免动物实验固有的物种间差异性和局限性,开发和利用与人源肝脏生理功能直接相关的体外模型至关重要。三维(3D)体外细胞培养模型相比于二维(2D)模型能更好地保留肝细胞代谢功能,再现肝脏内多种细胞相互作用的复杂环境,是体外模拟肝脏生理功能的一大进步,并初步在药物毒性评估方面获得应用的同时,也被引入到环境毒理学领域用于预测环境化学物质的肝毒性。本文介绍了目前常用3D体外细胞培养模型的制备方法,综述了其在环境化学物质(纳米材料、持久性有机污染物和新型有机污染物等)肝毒性预测方面的应用现状,最后探讨了3D肝细胞体外培养模型在有害结局路径指导下开展肝毒性预测的研究与应用前景。     

基于商值法的镧水生态风险评价方法研究及应用

随着我国稀土资源开发和利用,稀土元素对水生生态环境的影响及其生态风险越来越受关注。本文以稀土镧的通用敏感生物急性半致死/效应浓度(half lethal/effect concentration, L(E)C_(50))和慢性无观察效应浓度(no observed effect concentration, NOEC)数据,分别采用评价因子法和物种敏感度分布法(species sensitivity distribution, SSD)推导计算了镧的预测无效应浓度(predicted no effect concentration, PNEC),比较不同数据类型和计算方法的结果差异及不确定性,并以四川安宁河为例进行了水生态风险表征。采用评价因子法推导的急性和慢性PNEC分别为1.180μg·L^(-1)和4.000μg·L(-1)和4.000μg·L^(-1)。由急性数据拟合SSD曲线推导的PNEC为42.770μg·L(-1)。由急性数据拟合SSD曲线推导的PNEC为42.770μg·L^(-1),通过急慢性比(acute to chronic ratio, ACR)转换的PNEC为2.032μg·L(-1),通过急慢性比(acute to chronic ratio, ACR)转换的PNEC为2.032μg·L^(-1)。在慢性数据缺乏的情况下,ACR-SSD是相对可行的方法。安宁河镧的水生态风险评价结果表明,所有调查断面均处于中等以上生态风险,其稀土污染问题应引起重视。     

关于改进可电离有机化学品水生危害评估方法和模型的建议

有机酸、碱等可电离有机化学品（IOCs）是一类重要的物质,需要进行水生危害评估。尽管IOCs的水生毒性高度依赖于水的pH值,在文献中的许多毒性研究由于没有记录pH或在实验期间pH不恒定而无法进行解释,这说明需要对测试指南进行改进。pH对毒性的调节作用主要是由pH依赖性吸收和IOCs的生物积累引起的,这可以通过离子捕获和毒代动力学模型来描述。由于生物体和细胞具有维持稳定的内部pH环境的能力,IOCs的内部效应浓度与外部pH无关。如果外部pH接近于内部pH,可以使用离子化校正脂质体水分配比代替正辛醇-水分配系数作为疏水性描述符,即通过对靶脂质模型的修饰改写现有的适用于中性有机物的定量结构-活性关系（QSAR）。一种IOC的带电离子、两性离子和中性粒子可通过浓度加成混合物效应或通过不同类型粒子的相互作用（例如线粒体呼吸解偶联）帮助解释观察到的毒性。对于具体作用的IOCs,我们推荐两步筛选程序：首先用离子捕获/ QSAR模型来预测基线毒性,然后使用来自体外系统的毒性比率进行调整。受体或血浆结合模型也有助于阐明IOCs的毒性。本篇综述的目的是帮助阐释IOCs的生态毒性,并提供其危害和风险评估的建议。