基于贝叶斯的苯并(α)芘PBPK模型优化与健康风险评估应用

应用基于生理的药代动力学(PBPK)模型预测苯并(α)芘(BaP)暴露的人体内部剂量,基于贝叶斯的马尔科夫链蒙特卡洛模拟(MCMC)方法对模型参数进行校准和优化,最后运用已优化的模型对BaP内暴露基准值进行推导.研究发现,基于贝叶斯的MCMC方法对模型后验参数校准后,模型精度明显提高,两个数据集验证结果显示残差平方和分别降低了72%和94%.PBPK模型以BaP和子代谢物3-羟基苯并(α)芘(3-OHBaP)的体内动力学过程为结构基础,模拟BaP体内浓度分布大小为脂肪>肾脏>皮肤>缓慢灌注组织>快速灌注组织>静脉血>肝脏;3-OHBaP体内浓度分布大小为肾脏>快速灌注组织>脂肪>肺>静脉血>缓慢灌注组织>肝脏>皮肤.敏感性分析显示,快速灌注组织-血分配系数对模型输出影响最大,灵敏度系数超过了200%;排泄系数影响最小,只有肾小球过滤率K_BR的灵敏度系数超过了1%.以美国国家环境保护局推荐的参考浓度2.0×10^-6mg/m³为外暴露安全基准值,基于PBPK模型推导了职业暴露的BaP生物监测当量(BE),结果显示BE值为0.405pmol/mol肌酐(尿液3-OHBaP平均浓度),为基于人体内暴露剂量水平进行定量健康风险评估奠定了基础.     

PBPK模型在苯并[α]芘健康风险评估中的应用探讨

苯并[α]芘〔benzo[α]pyrene,BaP〕是环境中广泛存在的一种致癌多环芳烃,带来的健康风险受到普遍关注. 基于生理的药代动力学(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)模型是一种预测污染物在生物体内部剂量的数学模型,近年来在健康风险评估中应用广泛. 本文介绍了BaP对生物体的健康危害,概述了BaP的PBPK模型研究进展,指出了BaP人体PBPK模型存在BaP及代谢物的代谢机理尚未完全明确、代谢参数可靠性不高、模型还需继续完善等问题,并探讨了PBPK模型在BaP健康风险评估中的应用. 一方面,PBPK模型在阐明内暴露监测结果及补充完善污染物在人体内的代谢机理方面具有明显优势,基于PBPK模型分析完善了BaP生物标志物3-羟基苯并[α]芘在肾小管重吸收的肾脏排泄机制;另一方面,PBPK模型作为外推工具,通过种间外推可以量化污染物的种间药代动力学差异,减小动物健康剂量水平外推至人体基准值的不确定性;通过体外到体内的外推可以关联内外暴露剂量,利用反剂量学推导人体健康基准值. 这两种外推方法的应用均可以提高人体健康基准值推导的科学性、准确性. 并以BaP为例剖析了PBPK模型不确定性来源,提出了提高模型精确性的方法. 最后,为了进一步推动完善BaP的人体健康风险评估方法体系,本文探讨总结了3个重点研究方向:一是探索PBPK模型应用于BaP健康风险评估的方法体系;二是探索可靠性更高的BaP健康风险评估概率模型;三是开展BaP的生物标志物用于人体健康风险评估可行性研究.