基于3D体外培养模型的化学物质肝毒性预测研究进展

精准预测化学物质肝毒性对保护人类生命健康安全具有重要意义。为了避免动物实验固有的物种间差异性和局限性,开发和利用与人源肝脏生理功能直接相关的体外模型至关重要。三维(3D)体外细胞培养模型相比于二维(2D)模型能更好地保留肝细胞代谢功能,再现肝脏内多种细胞相互作用的复杂环境,是体外模拟肝脏生理功能的一大进步,并初步在药物毒性评估方面获得应用的同时,也被引入到环境毒理学领域用于预测环境化学物质的肝毒性。本文介绍了目前常用3D体外细胞培养模型的制备方法,综述了其在环境化学物质(纳米材料、持久性有机污染物和新型有机污染物等)肝毒性预测方面的应用现状,最后探讨了3D肝细胞体外培养模型在有害结局路径指导下开展肝毒性预测的研究与应用前景。     

基于有害结局路径的化学物质计算毒理学研究

计算毒理学利用分子致毒机制信息和数学模型预测化学物质对人体健康和环境的危害。有害结局路径(adverse outcome pathway, AOP)可将化学物质在个体水平的危害或有害结局(adverse outcome, AO)与其在分子水平上的启动事件(molecular initiating event, MIE)建立关联，为将表征分子致毒机制的体外生物测试数据应用到高通量的化学物质毒性预测中提供了可能。然而，目前缺乏基于有害结局路径的高通量预测化学物质毒性的研究。本研究基于AOP框架，联合ToxCast体外测试数据，选取101种典型环境化学物质进行毒性预测，并通过与PubChem内已报道的化学物质毒性比较，对预测结果进行评价。结果表明，基于AOP预测到101种化学物质共可潜在诱导58个AOs,覆盖了生殖毒性等在内的11个毒性类型。不同毒性类型的真阳性预测率(true positive rate, TPR)不同，其中致癌/遗传毒性、生殖毒性与消化系统毒性的TPR均超过了70%,而神经毒性与呼吸系统毒性的TPR均低于30%。不同毒性类型的TPR与AOP知识库中该毒性类型的AOP (P<0.02,r=0.685)、MIE(P<0.01,r=0.734)、体外生物测试的数量(P<0.01,r=0.752)和化学物质体外测试数量(P<0.01,r=0.293)呈显著正相关。综上，本研究的结果表明，增加高通量体外测试数据和丰富AOP知识库，将进一步提高对化学物质的潜在毒性预测的准确性，为未来化学物质的高通量筛查和风险评估提供支撑。