酚类化合物麻醉毒性的CoFMA研究

通过比较分子力场分析方法(CoMFA)建立酚类化合物对梨形四膜虫极性麻醉毒性(pT)的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR)模型.基于训练集41个化合物建立了预测模型,10个化合物作为验证集(含模板分子).训练集的CoMFA模型显示立体场、静电场对麻醉毒性贡献依次为53.9％和46.1％.其交叉验证相关系数(R2cv)为0.735,非交叉验证相关系数(R2)为0.971.对训练集、测试集中的化合物麻醉毒性进行预测,显示出较强的稳定性和良好的预测能力.根据CoMFA模型的立体场和静电场三维等势线图可知,在羟基的间、对位上引入小体积基团,以及邻、对位有负电性基团,有利于提高酚类衍生物的麻醉毒性.基于此,设计了7种具有更高麻醉毒性的酚类化合物,有待生物医学实验验证.     

含硫苯衍生物对发光细菌的毒性效果及其定理结构活性相关分析

利用发光细菌法测定了２９种氯取代和硝苯取代的苯硫（砜、亚砜）基乙酸酯的毒性，通过定量结构活性相关（ＱＳＡＲ）分析发现：此类化合物的毒性主要与其取代基的电荷效应相关，电荷的区域分布对化合物的毒性效应有重要影响。推测该化合物的毒性机理是毒物分子与发光反应中的主要辅酶ＦＭＮＨ２形成了氢键。还发明：在这类链状毒物分子中，远离活性中心一端的基团具有脱毒作用。     

应用发光菌测定有机化合物的毒性

本文介绍了化合物对发光菌半数抑制发光强度的毒性测定方法，测定了几十种芳烃类化合物的毒性，发现不同取代基或取代位置的芳烃毒性不同，并且对发光菌的毒性与对黑呆头鱼的毒性有相关性。     

取代苯甲醛衍生物的定量结构—活性关系（QSAR）研究

本文研究了反应性化合物取代苯甲醛衍生物对大型蚤的４８ｈ急性毒性，建立了定量结构－活性关系模型，探讨了其毒性作用机制，发现其毒性主要取决于苯环上取代基的Ｈａｍｍｅｔｔ电效应常数。模预测结果与实验结果基本一致。     

取代苯酚对人体外周血淋巴细胞的遗传毒性及定量结构关系

应用人体外周血淋巴细胞微核试验测定了29种取代苯酚类化合物的遗传毒性(72h-lgMN20),并对此类化合物的遗传毒性大小进行了分析比较,同时构建了遗传毒性与分子结构参数之间的QSAR 模型.结果表明,29种取代苯酚类化合物都显著地导致了微核的产生,具有明显的遗传毒性;遗传毒性大小与取代官能团及官能团位置存在一定的规律;遗传毒性的大小与分子结构参数溶剂连接性指数(X2SOL)、自由基信息参数(ICR)、零阶平均分子连接性指数(X0A)及修正指数(LOP)之间存在良好的结构-活性相关关系,所建模型的相关系数r2= 0.816,可以用于定量评估其它取代苯酚类化合物的遗传毒性.     

蒽醌类化合物对大型蚤(Daphnia magna)的急性光致毒性研究

通过测定模拟光照和无光照条件下20种蒽醌类化合物对大型(Daphnia magna)的48h半数活动抑制浓度(EC50), 研究了该类化合物的光致毒性．比较了两种助溶剂(二甲基亚砜和丙酮)对这些化合物光致毒性的影响,初步讨论了光致毒性的机理．结果表明,所研究的助溶剂不影响这些化合物对大型潘的光致毒性．蒽醌类化合物因其取代基的不同(-NH2、-OH、-Cl、-Br、-NO2)、取代基位置的不同和取代基数目的不同,而表现出对大型潘光致毒性的不同．最低未占据分子轨道能(ELUMO)和最高占据分子轨道能(EHOMO)之间的能级差,可用于初步判断蒽醌类化合物 溞大型的潜在光致毒性．     

可离子化有机污染物对大型溞的毒性及QSAR研究

取代苯酚、苯胺和苯甲酸类化合物是在环境水体中具有较强生物毒性的芳香族可离子化有机化合物,它们在水体中对水生生物和水生生态系统都有较大危害。测定此类化合物在p H值为6、7.8和9的条件下对大型溞的24 h急性毒性,计算化合物在不同p H值条件下的中性态分子所占比例F0。研究毒性与F0的相关性,结果表明F0对取代苯酚和苯甲酸类化合物的毒性的影响较大而对取代苯胺毒性的影响很小。对于卤代苯甲酸类化合物,毒性与疏水性的相关性较好,但是羟基苯甲酸类化合物的毒性与疏水性参数的相关性很差,引入量子化学参数EHOMO和取代羟基个数NOH,可以改进苯甲酸类化合物的模型的质量。     

有机化合物动态定量结构—生物降解关系（QSBR）模型研究

本文通过分析影响有机物生物降解的基本因素，指出ＱＳＢＲ模型应综合反映影响有机物生物降解的四个方面：取代化合物的摄入、取代化合物的诱导作用，毒性物质的形成和基础酶的缺乏，在此基础之上给出了动态ＱＳＢＲ的概念模型及方法学基础，并利用其研究了氯代芳香化合物的生物降解性。     

取代苯酚类化合物生物毒性的模拟预测

以化合物中的非氢原子及非氢原子之间的关系为结构描述符,对部分取代苯酚类化合物结构进行了参数化表征.通过多元线性回归(MLR)和偏最小二乘回归(PLS)建立了化合物结构与毒性关系模型,分析了影响化合物毒性的结构参数,并将结果与文献进行了对比.2个模型的相关系数分别达0.984和0.988,模型具有良好的拟合能力与预测能力;化合物苯环上的取代基越多,该化合物可能具有较大的毒性值;本文取得的结果明显优于文献结果.本文对于环境中的有机污染物的结构与生物毒性关系研究具有一定的参考价值.     

含硫苯衍生物对发光细菌的毒性效应及其定量结构活性相关分析

利用发光细菌法测定了29种氯取代和硝基取代的苯硫(砜、亚砜)基乙酸酯的毒性,通过定量结构活性相关(QSAR)分析发现:此类化合物的毒性主要与其取代基的电荷效应相关,电荷的区域分布对化合物的毒性效应有重要影响.推测该化台物的毒性机理是毒物分子与发光反应中的主要辅酶FMNH_2形成了氢键.还发现:在这类链状毒物分子中,远离活性中心一端的基团具有脱毒作用.     

N-取代氟乙酰胺结构与急性毒性的CoMFA和CoMSIA研究

采用比较分子场分析(Co MFA)法和比较分子相似性分析(Co MSIA)法,对19种N-取代氟乙酰胺的小鼠急性毒性进行三维定量结构活性关系(3D-QSAR)的研究,模拟计算不同基团在立体场和静电场中对化合物急性毒性的影响,采用交叉验证相关系数(Q2)、非交叉验证相关系数(R2)表征模型的优劣。结果表明,Co MFA模型的交叉验证系数Q2为0.563,非交叉验证系数R2为0.992,优于二维构效关系,且其急性毒性主要由其立体场决定;单独采用立体场的Co MSIA模型预测能力最强,交叉验证系数Q2为0.767。在不同场组合的Co MSIA模型中,立体场和疏水场的贡献最大,而静电场的贡献最小。     

苯砜基乙酸酯类化合物发光菌毒性效应的CoMFA研究

应用比较分子场分析方法(CoMFA)对56种苯砜基乙酸酯类化合物的发光菌急性毒性进行了研究,获得了6组分三维定量结构-活性相关模型(3D-QSAR)．模型的交叉验证相关系数(q^2)和常规相关系数(r^2)分别为0．823和0．958,说明该模型具有较高的稳定性和较好的预测能力．模型分析表明：该类化合物发光菌急性毒性效应与化合物分子的空间场和静电场具有显著相关关系．     

类二噁英物质及芳香烃受体(AhR)介导的有害结局路径(AOP)研究进展

二噁英及类二噁英物质(dioxin-like compounds,DLCs)是一类高毒性化合物的统称,对其毒理学的研究一直都是备受关注的焦点。已有证据表明,高毒二噁英及DLCs主要通过激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR),进而导致一系列生物毒性。近年来越来越多的新型有机污染物被发现具有类二噁英分子结构并存在潜在生物毒性或活性。与此同时,如何评估二噁英及DLCs对本土生态生物的危害及其风险也受到更多关注。本文综述了近几年发现的新型二噁英物质、二噁英及DLCs的AhR致毒机制、相应的有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)及AOP在指导探索新型物质及物种敏感性方面上的新观点和发现,同时也展望了二噁英及DLCs在生态毒理及风险评估领域的未来研究方向。     

取代苯酚类化合物抑藻活性的CoMFA模型

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立20种取代苯酚类化合物抑藻活性(pI)的三维定量构效关系(3D-QSAR)。训练集中16个化合物用于建立预测模型,测试集5个化合物(含模板分子)作为模型验证。已建立的Co MFA模型的交叉验证系数(Q2)、非交叉验证系数(R2)分别为0.915、0.963,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为48.4%、51.6%,表明影响抑藻活性(pI)的主要因素是取代基的电荷分布,其次是取代基的疏水性和空间位阻。     

酚类化合物的三维-定量结构与生物降解性关系(3D-QSBR)

利用比较分子场分析法(CoMFA)研究了32种酚类化合物的生物降解性与其结构间的三维定量关系,并利用分子场聚焦(Region Focus)和调整网格大小对模型进行改善,得到具有较强预测能力的3D-QSBR 模型.结果表明:进行分子场聚焦和减小网格步长(Grid Spacing)均可改善模型质量,得到的最佳模型主成分数为4,交叉验证相关系数Q2为0.587,复相关系数R2为0.917,F值为57.654.     

多组分苯胺类混合物对发光菌的抑制毒性

以淡水发光菌——青海弧菌(Q67)为指示生物,96微孔板为实验反应载体,微板光度计为发光强度测试设备,测定了苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、邻硝基苯胺、对硝基苯胺及其混合物对发光菌的发光抑制毒性,应用非线性最小二乘拟合技术与剂量加和(DA)及独立作用(IA)原理研究了混合物的毒性规律.1)分别测定每种化合物的剂量-效应数据并进行非线性拟合.结果表明,5种苯胺类化合物的剂量-效应曲线(DRC)均可用Logit与Weibull函数有效表征,从这些模型估算的半数效应浓度负对数值(-logEC50)分别为2.11、2.35、2.49、3.60和3.88(EC50单位:mol·L-1),可知其对发光菌的毒性大小顺序为:苯胺<邻甲基苯胺<对甲基苯胺<邻硝基苯胺<对硝基苯胺.2)根据组分EC50、EC10和EC1设计3个等效应浓度比混合物进行混合物毒性实验,并对混合物剂量-效应数据进行非线性拟合得到混合物DRC.结果表明,混合物DRC可用Box-Cox-Logit与Box-Cox-Weibull函数有效表征.3)根据单一化合物DRC模型,分别应用剂量加和(DA)与独立作用(IA)模型对混合物DRC进行预测.结果表明,无论考察混合浓度比例还是效应水平,剂量加和模型都能准确预测苯胺类混合物的毒性,而独立作用模型倾向于高估混合物毒性.     

Brittlestars,Biomarkers and Beryl: Assessing the Toxicity of Oil-Based Drill Cuttings Using Laboratory,Mesocosm and Field Studies

Effects of drill cuttings on burrowing brittlestars (Amphiura chiajei and A. filiformls) were compared at different levels of response, from acute laboratory experiments to chronic field studies. Acute toxicity tests showed that drill cuttings containing oil-based muds had a very low toxicity (LC₅₀ 52,800 ppm total hydrocarbons in test sediment) but sub-lethal effects were detected at much lower levels using a variety of biomarkers and assays. Chronic sub-lethal effects were detected around the Beryl oil platform in the North Sea where the levels of oil in the sediment were very low (<3 ppm total hydrocarbons in sediment) and brittlestars were excluded from areas nearer the platform with higher sediment oil content. These results suggest that acute toxicity tests are a poor predictor of chronic response in these animals. the relationship between toxicity at different levels of response and the predictive power of laboratory studies is discussed.     

基于形态修正的描述符构建可电离化合物对大型溞急性毒性的QSAR模型

在环境水体中,可电离有机化合物(IOCs)可解离为分子和离子形态。研究表明,IOCs离子形态的环境行为、毒性效应等都与其分子形态存在较大差异,因而在研究IOCs环境行为、毒性效应时不应忽略离子化的影响。在构建IOCs相关预测模型时如何表征离子化的影响是当前研究的重要内容之一。探讨了采用基于形态修正的描述符构建IOCs水生毒性预测模型的可行性。具体而言,采用逐步多元线性回归(MLR)方法,构建了可预测63种取代酚、取代苯甲酸和取代苯胺等IOCs对大型溞急性毒性的定量结构-活性关系(QSAR)模型。与仅采用分子形态描述符的模型相比,使用基于形态修正描述符的模型决定系数(R2)、去一法交叉验证系数(Q2LOO)、外部验证系数(Q2EXT)等参数从0.622～0.705提高到了0.840～0.875,表明基于形态修正描述符的模型具有更好的拟合优度、稳健性和预测能力。因此,在将来的研究中,可采用基于形态修正的描述符构建IOCs水生毒性效应预测模型。     

评估斑马鱼胚胎毒性试验在农药危害筛选中的应用

考虑到人类社会中大量使用化学物质，想要准确有效地评估这些化学物质对人类和生态受体的潜在风险，研发有效的手段和方法是至关重要的。鱼胚胎急性毒性试验是其中一种工具，已表现出与幼鱼急性毒性标准试验的预测结果高度吻合，而幼鱼试验对资源消耗更多。然而，也有证据表明，对于某些类型的化学物质，包括神经毒素，鱼类胚胎的敏感性低于幼鱼。本文利用已发表的斑马鱼胚胎毒性数据，与3种常用检测用鱼幼鱼(虹鳟鱼、蓝鳃太阳鱼、羊鲷)的半致死浓度50%(LC₅₀)数据进行比较，研究了鱼类胚胎对农药危害评估的效用。在将农药视为单因素的情况下，斑马鱼胚胎和幼鱼毒性数据相关性较差，差异显著(r²=0.28；p2=0.64；p 精选自Glaberman, S., Padilla, S. and Barron, M. G. (2017), Evaluating the zebrafish embryo toxicity test for pesticide hazard screening. Environmental Toxicology and Chemistry, 36: 1221–1226. doi: 10.1002/etc.3641
详情请见http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/etc.3641/full